Viis aastat tagasi põgenes Carl Johnson (peategelane) eluraskuste eest Los Santosest, ehk koguni tervest San Andreasest. Los Santos on linn, mis on end lõhki tirimas gängi-probleemidest, narkootikumidest ja korruptsioonist. Koht, kus filmistaarid ja miljonärid annavad endast parima, et hoiduda diileritest ja gängsteritest.

Käes on varajased 90'ndad. Carl peab naasma koju. Tema ema on mõrvatud, tema pere on laiali läinud ning tema lapsepõlve sõbrad on minemas hävingu poole.

Tagasitulekul oma naabrusesse on paar korrumpeerunud võmmi lavastanud ta süüdi mõrvas. Carl Johnson peab hakkama uuesti oma vana gängi liikmeks ning on sunnitud minema teele, mis viib ta läbi terve San Andrease, et päästa oma pere ja võtta kontroll tänavate üle, samal ajal võideldes vastasgängide, politseinike ning isegi inimestega keda ta usaldab.